1/ Concernant les antipsychotiques :

• Le bilan pré thérapeutique et le suivi reposent sur les éléments suivants : examen clinique, biologie standard, bilan hépatique, ECG (QTc), βHCG chez les femmes et bilan métabolique, +/- EEG (antécédent épileptique ou clozapine) +/- Prolactine ;
• Exemple d'antipsychotique sédatif : Cyamémazine
• Exemple d'antipsychotique antiproductif : Olanzapine
• L'indication principale correspond aux troubles psychotiques ;
• On les utilise aussi dans les troubles de l'humeur ;
• Il faut privilégier la monothérapie ;
• Les effets indésirables sont les suivants : syndrome métabolique / syndrome parkinsonien / dystonies / dyskinésies / hyperprolactinémie / syndrome malin des neuroleptiques / effets anticholinergiques / effets adrénolytiques / neutropénie pour la clozapine (NFS régulières) / allergie.

2/ Concernant les antidépresseurs :

• Le bilan préthérapeutique est clinique, des βHCG sont faits chez les femmes et :
  • pour les ISRS et IRSNA = pas de bilan paraclinique ;
  • pour les imipraminiques = ECG, bilan ophtalmologique, bilan rénal, bilan hépatique, EEG ;
• En première intention, ne pas prescrire d'imipraminique ou d'IMAO, préférer les ISRS, IRSNA ou les « autres antidépresseurs » ;
  • Exemple d'ISRS : Escitalopram
  • Exemple d'IRSNA : Duloxetine
  • Exemple d'imipraminique : Imipramine
• Lors de l'arrêt, il faut faire une diminution progressive des doses ;
• Les effets indésirables des ISRS sont : levée d'inhibition / virage maniaque / effets digestifs / tremblements / irritabilité / céphalées / syndrome sérotoninergique (surdosage) / hyponatrémie (sujet âgé) / hypertension ;
• Les effets indésirables des imipraminiques sont : levée d'inhibition / virage maniaque / effets anticholinergiques (glaucome par fermeture de l'angle) / effets adrénolytiques / effets antihistaminiques / tremblements dysarthrie / épilepsie à dose élevée / effets neurovégétatifs / trouble de la conduction et de la repolarisation / allergie.

3/ Concernant les anxiolytiques et hypnotiques

• Le bilan préthérapeutique est clinique et paraclinique en cas de point d'appel ;
• Les chefs de file de ces classes sont les benzodiazépines (GABAergiques) et apparentés :
  • Exemple de benzodiazépine (anxiolytique) : Oxazépam
  • Exemple d'apparenté (hypnotique) : Zopiclone
• Les effets recherchés sont : l'anxiolyse, l'induction du sommeil ou l'effet myorelaxant ;
• Il existe un risque de surconsommation, de tolérance et de dépendance ;
• Les contre indications absolues sont les suivantes : hypersensibilité, insuffisance respiratoire sévère, insuffisance hépatique sévère, syndrome des apnées du sommeil, myasthénie, antécédent de réaction paradoxale ;
• Les effets indésirables sont les suivants : sédation (potentialisée par l'alcool) / troubles cognitifs / confusion / troubles du comportement favorisés par l'alcool (effet désinhibiteur, réactions paradoxales) / actes automatiques amnésiques / pharmacodépendance ;
• La prescription des hypnotiques et des anxiolytiques doit être régulièrement réévaluée, ne doit pas être arrêtée brutalement après un traitement datant de plusieurs semaines.
• Il n'y a pas lieu dans le traitement de l'anxiété, d'associer deux anxiolytiques ;
• Il n'y a pas lieu d'associer deux hypnotiques ;
• Durées de prescription maximales réglementaires de 4 à 12 semaines pour les anxiolytiques et de 2 à 4 semaines pour les hypnotiques.

4/ Concernant les thymorégulateurs

• Le bilan préthérapeutique repose sur l'examen clinique, des βHCG chez les femmes et :
  • Pour le lithium : NFS-plaquettes, ionogramme sang, créatininémie, protéinurie, glycosurie, , bilan hépatique, bilan thyroïdien (au moins une TSH), ECG, EEG (si antécédent épileptique) ;
  • Pour les anticonvulsivants : NFS-plaquettes, bilan hépatique ;
• Les sels de lithium restent le traitement de référence ;
• Exemple d'anticonvulsivant : Divalproate de sodium
• Exemple d'antipsychotique utilisé comme thymorégulateur : Olanzapine
• Les contre indications absolues du lithium sont les suivantes : insuffisance rénale / déplétion hydro-sodée / hyponatrémie / régime sans sel ou peu salé / coronaropathie sévère / association aux salidiurétiques / insuffisance cardiaque instable / allaitement ;
• La surveillance de la lithémie est incontournable lors d'une prescription de lithium.

5/ Concernant les psychostimulants (méthylphénidate en particulier) :

• La prescription initiale est faite par un médecin hospitalier puis réévaluée et renouvelée chaque année par un spécialiste hospitalier ;
• La prescription est limitée à 28 jours (stupéfiant), le renouvellement mensuel peut être fait par tout médecin.

Les psychotropes peuvent se définir comme « l'ensemble des substances chimiques d'origine naturelle ou artificielle qui ont un tropisme psychologique, c'est-à-dire susceptible de modifier l'activité mentale, sans préjuger du type de cette modification » (définition de Delay et Deniker).

La classification de 1957 de Delay et Denicker est toujours utilisée. Elle différencie les substances selon leur activité sur le système nerveux central.

Ils correspondent aux « ralentisseurs » de l'activité du système nerveux ; Ils comprennent :

• Les hypnotiques ;
• Les tranquillisants ou anxiolytiques ;
• Les neuroleptiques ou antipsychotiques.

Ils correspondent aux « excitateurs » de l'activité du système nerveux ; Ils comprennent :

• Les noo-analeptiques ou psychostimulants ;
• Les thymoanaleptiques ou antidépresseurs.

Ils ont été rajoutés à la classification dans les années 70 et correspondent aux thymorégulateurs ; Ils comprennent :

• Les sels de lithium ;
• Les autres thymorégulateurs (anticonvulsivants et antipsychotiques de seconde génération).

Les psychodysleptiques correspondent à une quatrième classe de psychotropes, les perturbateurs de l'activité du système nerveux. En dehors de la kétamine qui est actuellement particulièrement étudiée, ils n'ont pas d'intérêt thérapeutique en psychiatrie et comprennent entre autres les hallucinogènes (psilocybine, mescaline, LSD…), l'héroïne, l'opium), le cannabis et l'alcool etc.

Figure 1 : Classification des différents psychotropes à usage thérapeutique (comme toutes les classifications, celle-ci a sa part d’arbitraire et ne doit pas cacher la complexité de la psychopharmacologie. Par exemple certains antidépresseurs ont des propriétés sédatives, certains antipsychotiques sont indiqués comme régulateurs de l’humeur etc.)

Les neuroleptiques sont définis par Delay et Deniker comme étant des molécules psycholeptiques possédant les 5 propriétés suivantes :

• Création d'un état d'indifférence psychomotrice mais sans action hypnotique ;
• Diminution de l'agressivité, de l'excitabilité et de l'agitation ;
• Action réductrice sur les psychoses aiguës et chroniques ;
• Production d'effets secondaires neurologiques et neurovégétatifs ;
• Action sous-corticale dominante.

Dans les années 1990, une nouvelle génération de molécules a été développée. Ces molécules allient une efficacité équivalente sur les symptômes psychotiques à une meilleure tolérance neurologique. Ces molécules, aux doses habituelles, n'obéissent plus à l'ensemble des critères décrits par Delay et Deniker et sont appelées antipsychotiques de seconde génération ou antipsychotiques atypiques.

La théorie dopaminergique de la schizophrénie :

• Est une théorie explicative de la schizophrénie parmi d'autres qui est étayée par :
  • L'efficacité de l'antagoniste D2 des antipsychotiques, avec une relation entre l'efficacité antipsychotique et l'affinité de la molécule pour les récepteurs D2 ;
  • La provocation d'idées délirantes aigues par les amphétamines (augmentant la sécrétion de dopamine et de noradrénaline) ;
• Conçoit la schizophrénie comme un dysfonctionnement des voies dopaminergiques avec :
  • Une hyperdopaminergie sous corticale responsable des hallucinations et des idées délirantes (syndrome positif) ;
  • Une hypodopaminergie frontale responsable d'altérations motivationnels et exécutifs (syndrome négatif).

Le système dopaminergique se compose de 4 voies principales :

• La voie méso-limbique :
  • Implique des neurones situés dans le tronc cérébral au niveau de l'aire tegmentale ventrale qui projettent vers des structures limbiques comme le noyau accumbens, l'amygdale et l'hippocampe ;
  • Joue un rôle dans la mémoire, les apprentissages, dans le renforcement positif des comportements apportant du plaisir, dans la régulation de la vie émotionnelle et dans le contrôle de la motivation ;
• La voie méso-corticale :
  • Implique des neurones situés dans le tronc cérébral au niveau de l'aire tegmentale ventrale qui projettent vers le cortex préfrontal, orbitofrontal et cingulaire antérieur ;
  • Favorise le fonctionnement du lobe préfrontal (fonctions exécutives dont la planification des actions) ;
  • Joue un rôle dans certaines activités mnésiques, certains processus attentionnels ;
• La voie nigro-striée :
  • Implique des neurones qui projettent des axones de la substance noire au striatum (noyau caudé et putamen) ;
  • Joue un rôle dans le contrôle de la motricité ;
• La voie tubéro-infundibulaire :
  • Implique des neurones de l'hypothalamus qui projette au niveau de l'hypophyse ;
  • Joue un rôle dans la sécrétion hormonale, notamment en inhibant la sécrétion de prolactine.

Figure 2 : Les 4 principales voies dopaminergiques (à partir d'une coupe sagittale de Patrick J. Lynch, medical illustrator; C. Carl Jaffe, MD, cardiologist. http://creativecommons.org/licenses/by/2.5/)

1 : voie méso-corticale

2 : voie méso-limbique

3 : voie nigro-striée

4 : voie tubéro-infundibulaire

La dopamine est une mono amine synthétisée à partir de la tyrosine, elle est stockée dans les vésicules synaptiques du neurone dopaminergique ;

Elle se fixe sur ses récepteurs spécifiques :

• De la famille des D1 couplés à l'activation de l'adénylate cyclase comprenant les D1 et D5 ;
• De la famille des D2 couplés à l'inhibition de l'adénylate cyclase comprenant les D2, D3, D4 ;
• La répartition de ces récepteurs varie en fonction de la voie dopaminergique impliquée ;
• Certains sont post synaptiques et entraînent une activation du neurone post synaptique, d'autres sont pré-synaptiques et provoquent une rétroaction négative sur l'activité électrique du neurone pré-synaptique et sur la libération de dopamine à partir des terminaisons axonales ;

Le transporteur de la dopamine réabsorbe les neurotransmetteurs libérés dans la fente synaptique vers le neurone pré-synaptique.

La pharmacodynamie n'est encore qu'insuffisamment comprise.

Les antipsychotiques sont des substances antidopaminergiques D2 d'où résulte l'hypothèse de:

• L'action thérapeutique sur les symptômes positifs (action sous corticale, sur la voie méso-limbique) ;
• Certains effets secondaires : effets extrapyramidaux (action sur la voie nigro-striée), effets endocriniens (action sur la voie tubéro-infundibulaire), aggravation du dysfonctionnement préfrontal (action sur la voie méso-corticale) ;
• A coté de cette action anti-D2, les antipsychotiques possèdent également, selon les produits des potentialités :
• Anti-dopaminergique sur les autres récepteurs dopaminergiques (D1, D3, D4…) ;
• Anti-sérotoninergique (5 HT2A, 5HT2C…) ;
• Anti-histaminique provoquant la sédation et la prise de poids ;
• Alpha-adrénolytique provoquant une sédation, des hypotensions, des effets secondaires sexuels (trouble de l'érection, de l'éjaculation) ;
• Anticholinergique donnant des effets atropiniques.

Attention, toutes les molécules ont des profils pharmacologiques très différents selon leur affinité pour les différents récepteurs permettant d'expliquer leurs différents profils d'activité.

L'antagonisme des récepteurs sérotoninergiques 5HT2a est une particularité partagée par la plupart des antipsychotiques atypiques.

Cet antagonisme a pour effet d'augmenter les concentrations synaptiques en dopamine entrant alors en compétition avec l'antipsychotique au niveau du récepteur D2 et « modulant » son action de manière différente selon les régions cérébrales :

• En méso limbique, l'équilibre est en faveur de l'action anti-productive de l'antipsychotique ;
• En préfrontal, la libération de dopamine est facilitée ce qui entraînerait une activité antidéficitaire et pro cognitive par réduction de l'hypodopaminergie ;
• Au niveau nigro-striatal, cette balance tend vers une augmentation de la tolérance neurologique avec une diminution des effets indésirables moteurs ;
• L'action sur les récepteurs 5HT2c pourrait être responsable :
• De l'anxiolyse ;
• De la diminution de prolactinémie ;
• Du gain de poids.

Attention, le caractère atypique de l'antipsychotique ne se résume pas à l'action antisérotoninergique 5HT2a :

• Il existe des atypiques qui n'agissent pas sur les récepteurs 5HT2 comme l'amisulpride qui n'entraîne pas d'effets indésirables neurologiques ;
• Il existe des antipsychotiques classiques ayant un antagonisme 5HT2 comme la chlorpromazine.

D'autres dimensions pharmacologiques comme par exemple la constante de dissociation de la molécule sont à prendre en compte.

L'Aripiprazole a la particularité d'être un agoniste partiel.

Ce mode d'action lui conférerait une action régulatrice de l'activité dopaminergique en fonction des concentrations pré et post synaptiques de dopamine :

• Blocage des récepteurs D2 s'ils sont surstimulés expliquant l'effet antagoniste antiproductif ;
• Activation si celle-ci est nécessaire avec un effet agoniste modéré expliquant l'effet antidéficitaire, le peu d'effets extrapyramidaux et le peu d'hyperprolactinémie.

• Administration en intramusculaire pour les situations aiguës : pic plasmatique précoce, résorption rapide, biodisponibilité de l'ordre de 90 % ;
• Administration per os le plus souvent : résorption digestive variable selon la molécule et les individus, pic plasmatique plus tardif et moins élevé, biodisponibilité variable entre les molécules mais moindre que dans la forme injectable (effet de premier passage hépatique) ;
• Administration en intramusculaire pour les formes retard : pas d'effet pharmacologique immédiat, biodisponibilité importante, concentrations maximales atteintes en plusieurs jours et action durant plusieurs semaines ;

• Molécules lipophiles : bonne diffusion vers les tissus à forte teneur en lipides (SNC), volume de distribution important ;
• Liaison aux protéines plasmatiques importante et variable ;
• Passage de la barrière placentaire et diffusion dans le lait maternel ;
• Accumulation dans l'organisme possible (peuvent être retrouvés plusieurs mois après l'arrêt du traitement) ;

• Demi-vie variable selon la molécule ;
• Catabolisme hépatique avec un effet de premier passage important pour les formes administrées per os ;
• Par les isoenzymes du cytochrome P 450 notamment 1A2, 3A4 et 2D6 ;
• Nombreux métabolites actifs ou inactifs, différents pour chaque molécule ;

• Elimination des métabolites essentiellement par voie urinaire et accessoirement par voie biliaire.

On peut utiliser une classification chimique sachant que les antipsychotiques appartenant à une classe chimique ont certaines propriétés en commun.

• Les phénothiazines se caractérisent par l'association d'un noyau tricyclique à une chaîne latérale. La nature de cette chaîne détermine la sous-classe de la substance :
  • Aliphatique ;
  • Pipéridinée ;
  • Pipérazinée ;
• Les butyrophénones ;
• Les benzamides ;
• Les thio-xanthènes ;
• Les dibenzo-oxazépines ;
• Les dibenzo-diazépines ;
• Les benzisoxazoles ;
• Les quinolonones ;

Cependant la formule chimique de la molécule ne permet pas à elle seule d'expliquer la totalité des effets thérapeutiques. On peut alors utiliser une classification clinique. Il en existe différentes :

• Tout d'abord il faut différencier les antipsychotiques classiques des atypiques ;
• Lambert et Revol (1960) proposent une classification d'ensemble répartissant les neuroleptiques selon leurs effets d'un pôle « sédatif » à un pôle « incisif » (action antipsychotique ou antiproductive) ;
• Deniker et Ginestet (1976) reprennent cette classification biaxiale en opposant les effets sédatifs aux effets désinhibiteurs, en ajoutant une corrélation aux effets latéraux. Ils distinguent 4 catégories de neuroleptiques : les neuroleptiques sédatifs, les neuroleptiques moyens avec des effets thérapeutiques et des effets indésirables modérés, les neuroleptiques polyvalents avec à la fois une action sédative, une action réductrice sur les hallucinations et le délire ou une action désinhibitrice et les neuroleptiques désinhibiteurs ;

Figure 3. Classification clinique de Deniker et Ginestet

• Bobon (1972) propose un modèle quantifiant les effets sur une étoile à 6 branches (antidélirant, anti-autistique, ataraxique, antimaniaque, adrénolytique et extrapyramidal) : l'étoile de Liège ;
• Colonna et Petit (1978) intègrent dans leur classification la notion de dose pour distinguer :
  • Les neuroleptiques « monopolaires » toujours sédatifs, dont la sédation est proportionelle à la posologie : par exemple la cyamémazine, l'alimémazine etc.
  • Les neuroleptiques « bipolaires » qui possèdent un effet stimulant ou désinhibiteur à faible dose et un effet sédatif ou réducteur à dose plus élevée : par exemple l'amisulpride, le sulpiride, l'haloperidol etc.

Ces classifications historiques ne sont pas soutenues par des données scientifiques valides et n'intègrent pas les antispsychotiques atypiques. Plus récemment, des méta-analyses classiques et des méta-analyses en réseau ont permis de comparer les antipsychotiques entre eux dans une logique d'Evidence-Based-Medicine.

SP = Semi prolongée

EC = En cours d'évaluation

Au moment de l'initiation (traitement d'attaque) :

• La molécule est choisie en fonction de l'indication, de la symptomatologie prédominante, des antécédents de traitement par antipsychotique (en terme d'efficacité et de tolérance), des contre-indications et de l'habitude du prescripteur. Il s'agira généralement en première intention d'un antipsychotique atypique du fait du rapport bénéfice/risque considéré comme favorable pour la majorité de ces molécules (excepté pour la clozapine et la olanzapine) ;
• La voie d'administration orale doit être privilégiée sauf chez le patient agité ou opposant auquel cas, la voie intramusculaire sera choisie ;
• Les doses sont rapidement progressives ;
• La posologie est ajustée en fonction de l'efficacité et de la tolérance du traitement.

Au moment du traitement extrahospitalier :

• La posologie présentant la meilleure balance bénéfice/risque est retenue ;
• La monothérapie est privilégiée ;
• la forme galénique doit être discutée avec le patient, l'administration d'une formulation d'action prolongée, peut présenter un intérêt chez les patients ayant des difficultés d'observance ;

L'arrêt de traitement :

• peut être envisagé au bout d'un an après un premier épisode psychotique bref;
• n'est envisagé qu'en fonction de l'évolution clinique dans les psychoses chroniques puisqu'il s'agit d'un traitement au long cours;
• est progressif sur 6 à 8 semaines.

• Troubles psychotiques (et notamment schizophrénie), indication la plus classique :
  • Episode psychotique bref quelle que soit son étiologie (cf. Item 346),
  • Trouble schizo-affectif (cf. Item 61),
  • Trouble schizophrénique (cf. Item 61),
  • Trouble délirant chronique (cf. Item 63).
• Troubles de l'humeur, mais pas pour tous les produits (voir partie thymorégulateurs) :
  • Episode maniaque sévère avec symptômes psychotiques (cf. Items 61 et 346),
  • Episode dépressif caractérisé avec symptômes psychotiques (cf. Items 64 et 348),
  • Episode mixte avec une excitation psychomotrice importante ou une anxiété importante (cf. Item 61 et 346),
  • Traitement préventif des rechutes du trouble bipolaire (cf. Item 61)
• Autres indications moins classiques :
  • Traitement symptomatique de courte durée de l'anxiété de l'adulte en cas d'échec des thérapeutiques habituelles pour les traitements sédatifs comme la cyamémazine ;
  • Trouble Obsessionnel Compulsif résistant au traitement de première ligne ;
  • Trouble du comportement : état d'agitation ou d'agressivité toutes causes confondues (dont la démence), en tenant compte de la balance bénéfices / risques (cf complications neurologiques) ;
  • Tics de la maladie de Gilles De La Tourette ;
  • Insomnies rebelles pour les produits sédatifs comme l'alimémazine ;
• Non psychiatriques :
  • Etat confuso-onirique ;
  • Mouvements anormaux dont la chorée de Huntington ;
  • Algies intenses ;
  • Utilisation en anesthésiologie ;
  • Protocoles antiémétiques lors des chimiothérapies.

Attention, certains anti-émétiques comme le métoclopramide sont des neuroleptiques et peuvent induire des effets secondaires extrapyramidaux.

• Il n'y a pas de contre-indication absolue commune à tous les antipsychotiques mais il y a des contre-indications spécifiques à chaque molécule :
  • Phéochromocytome (benzamides) ;
  • Glaucome à angle fermé et risque de rétention aiguë d'urine (pour les plus anticholinergiques) ;
  • Hypersensibilité connue à la molécule ;
  • Antécédent d'agranulocytose toxique (phénothiazines, clozapine) ;
  • Porphyrie (phénothiazines) ;
  • Allongement de l'espace QT (sultopride particulièrement mais aussi la majorité des antipsychotiques) ;
  • Bradycardie < 65/minute et hypokaliémie (sultopride…) ;
  • En cas de syndrome malin des neuroleptiques, prudence extrême : contre-indication à vie de la molécule incriminée et des traitements retards ;
• Contre-indications relatives nécessitant des précautions d'emploi :
  • Epilepsie (abaissement du seuil épileptogène) ;
  • Arythmies, angor, hypotension orthostatique ;
  • Maladie de parkinson (la clozapine est alors à choisir car elle est la seule à posséder l'indication dans la « psychose parkinsonienne ») ;
  • Insuffisance cardiaque, respiratoire, hépatique et rénale ;
  • Grossesse et allaitement ;
  • Diabète ou intolérance au glucose (olanzapine et clozapine) ;
  • Sevrage à l'alcool (si une prescription s'avère nécessaire, choisir le tiapride), aux barbituriques et aux benzodiazépines.

En ce qui concerne la grossesse et l'allaitement, les informations les plus pertinentes peuvent être retrouvées à partir du site du CRAT (Centre de Référence sur les Agents Thératogènes) pour les antipsychotiques mais aussi pour les autres psychotropes et traitements à visée non psychiatrique.

Les interactions médicamenteuses sont nombreuses :

• Elles peuvent être pharmacocinétiques :
  • Diminution de l'absorption : anti-acides oraux ;
  • Augmentation du catabolisme du neuroleptique par un inducteur enzymatique : carbamazépine, rifampicine etc.
  • Diminution du métabolisme par un inhibiteur enzymatique : cimétidine, paroxétine, fluoxétine etc.
  • Etc.
• Elles peuvent être pharmacodynamiques :
  • Potentialisation par synergie des effets anticholinergiques par un autre anticholinergique : anti-parkinsoniens, tricycliques etc.
  • Potentialisation par synergie des effets sédatifs par les autres dépresseurs du SNC ;
  • Potentialisation par synergie des effets hypotenseurs avec les antihypertenseurs ;
  • Antagonisme au niveau des récepteurs dopaminergiques : L-dopa, agonistes dopaminergiques ;
  • Etc.

Le bilan préthérapeutique avant un traitement antipsychotique (notamment par les atypiques) est guidé par la recherche de contre-indications et par le bilan « métabolique » afin de dépister, de suivre l'évolution et éventuellement de traiter un trouble métabolique possiblement induit ou aggravé par ces traitements.

Il convient de réaliser un bilan clinique avant de prescrire un antipsychotique :

• Recherche par l'interrogatoire des antécédents du patient, notamment les antécédents personnels et familiaux d'obésité, de dyslipidémie, de maladie cardio-vasculaire et les autres facteurs de risque cardiovasculaires ;
• Recherche d'une éventuelle grossesse, d'un allaitement chez les femmes ;
• Mesure du périmètre abdominal, de l'IMC, de la pression artérielle ;
• Le reste de l'examen clinique sera complet et recherchera des contre-indications comme un glaucome (un bilan ophtalmologique sera prescrit si nécessaire).
• Des examens complémentaires seront aussi à réaliser :
• Biologie standard : NFS dont les plaquettes, ionogramme, urémie et créatinémie, bilan hépatique complet, glycémie veineuse à jeun et exploration d'une anomalie lipidique, prolactinémie, βHCG chez les femmes ;
• Electrocardiogramme avant la mise en place d'un traitement antipsychotique à la recherche d'un trouble du rythme, d'un allongement de l'espace QT ;
• Electrocardiogramme sous traitement pour vérifier l'absence de modification ;
• L'électroencéphalogramme n'est pas systématique mais peut se discuter chez les patients aux antécédents de comitialité ou pour les antipsychotiques les plus pro convulsivants comme par exemple la clozapine.

• Surveillance de la régression des symptômes cibles lors du traitement d'attaque ;
• Surveillance de l'absence de rechute lors du traitement d'entretien.

• Effets secondaires psychiatriques :
  • L'état d'indifférence psychomotrice se manifeste par une passivité, une asthénie, un émoussement affectif, un repli et un désintérêt. Cela nécessite une baisse de la posologie ou un changement de traitement ;
  • L'épisode dépressif caractérisé post psychotique : il peut s'agir soit de la survenue d'un trouble comorbide, soit d'un effet secondaire du traitement (plus spécifiquement avec les neuroleptiques). La prescription éventuelle d'un antidépresseur est du ressort du spécialiste ;
  • Une sédation gênante pour le patient impose une diminution de la dose du traitement sédatif ou un changement de molécule ;
  • Une confusion survient surtout en cas d'association médicamenteuse potentiellement confusogène, chez le sujet âgé. Une autre cause doit être éliminée et le traitement psychotrope est adapté ;
• Effets secondaires neurologiques (en dehors des AVC et de l'épilepsie, ils surviennent surtout avec les neuroleptiques) :
  • Les dystonies (dyskinésies) aiguës s'observent à l'initiation du traitement ou lors du changement de posologie. Il s'agit d'un tableau de contracture musculaire, le plus souvent au niveau de l'extrémité céphalique avec trismus, protraction de la langue, contractures orales, péri orales, difficultés de déglutition, blépharospasme, crises oculogyres (plafonnement oculaire). Plus rarement il s'agit d'un tableau de contracture musculaire au niveau de l'axe corporel (opisthotonos, torticolis). Le traitement repose sur les correcteurs anticholinergiques par voie intramusculaire (par exemple la tropatépine) et l'ajustement du traitement antipsychotique ;
  • Le syndrome parkinsonien repose sur la triade akinésie, hypertonie et tremblement. Le syndrome parkinsonien induit par les antipsychotiques est à prédominance akinéto-hypertonique. Le traitement repose sur la modification de la posologie ou sur le passage d'un antipsychotique typique à un atypique ou l'emploi d'un correcteur anti-cholinergique (par exemple la tropatépine) qui toutefois ne doit jamais être prescrit d'emblée en association aux neuroleptiques;
  • Le syndrome hyperkinétique correspond à l'akathisie (incapacité à garder une position avec sensation angoissante d'impatience) et à la tachikinésie (déambulation anxieuse avec besoin incoercible de mouvement). Le traitement repose sur la prescription d'un β bloqueur non cardio-sélectif, ou d'une benzodiazépine. Les anticholinergiques sont inefficaces sur l'akathisie ;
  • Les dyskinésies tardives sont des mouvements anormaux, involontaires, répétitifs et incontrôlables touchant la face (mouvements de mastication) et plus rarement le tronc et les membres (balancement, mouvements choréo-athétosiques). Leur survenue est imprévisible, après plusieurs mois de traitement. La symptomatologie très invalidante est parfois irréversible. Il n'y a pas de traitement curatif et ces dyskinésies peuvent être aggravées par les anticholinergiques qui sont alors contre-indiqués. La conduite à tenir consiste à remplacer la molécule par une autre (par un atypique) ;
  • Une crise d'épilepsie iatrogène est un diagnostic d'élimination et impose la recherche d'une cause lésionnelle. Le seuil épileptogène est abaissé de manière différente selon les molécules concernées. La clozapine présente un risque important ;
  • Le risque d'accident vasculaire cérébral est augmenté chez les sujets âgés déments traités de manière prolongée par de la rispéridone ou de l'olanzapine qui ne doivent pas être utilisés dans cette indication;
• Effets secondaires endocrino-métaboliques (ils surviennent surtout avec les antipsychotiques atypiques) :
  • La prise de poids est d'origine multifactorielle : une augmentation des apports caloriques (augmentation de l'appétit via l'action sur les systèmes sérotoninergiques et histaminergiques), une diminution des dépenses (baisse de l'activité physique due à la sédation) et une diminution du métabolisme basal. Le diabète est lui aussi d'origine plurifactorielle et doit être recherché et prévenu. Lors de l'apparition d'un diabète sous antipsychotiques, il faut substituer le traitement par un autre et traiter selon les recommandations en vigueur ;
  • Les troubles lipidiques peuvent survenir sous traitement antipsychotique et nécessitent une surveillance ;
  • L'hyperprolactinémie se manifeste par une gynécomastie avec une galactorrhée et une aménorrhée chez la femme et parfois par une baisse de la libido;
• Effets secondaires neurovégétatifs et cardiovasculaires :
  • Les effets anticholinergiques ou atropiniques des antipsychotiques peuvent provoquer une sécheresse buccale, une constipation, des reflux gastro-oesophagiens, une rétention urinaire, une tachycardie, des troubles de la déglutition avec fausse route, des troubles de l'accommodation et une confusion mentale. La fermeture de l'angle irido-cornéen peut favoriser la survenue d'un glaucome aigu par fermeture de l'angle. L'anétholtrithione peut lutter contre la sécheresse buccale. Des mesures symptomatiques sont prises pour lutter contre la constipation ;
  • Les effets adrénolytiques peuvent entraîner une hypotension orthostatique ;
  • Les antipsychotiques entraînent une augmentation du QT avec risque de torsades de pointes, de fibrillation ventriculaire et de mort subite. Il faut calculer le QTc. Un QTc > 450 ms chez l'homme et 470 ms chez la femme est considéré comme anormalement élevé. Le risque dépend de la molécule choisie qu'elle soit typique ou atypique ;
• Effets secondaires hépatiques : on peut voir des hépatites cholestasiques ;
• Effets secondaires allergiques et toxiques :
  • Allergie ;
  • Le risque d'agranulocytose médicamenteuse est présent quelle que soit la molécule et est particulièrement élevé pour la clozapine. Pour cette molécule réglementairement, une surveillance hématologique doit avoir lieu hebdomadairement pendant les 18 premières semaines de prescription puis de façon mensuelle pendant toute sa durée;
  • Il peut y avoir une photosensibilisation qui impose des mesures préventives (protection solaire systématique), et des dépôts pigmentaires rétiniens et cristalliniens, en particulier avec les phénothiazines.

Compte tenu de ces effets indésirables, la surveillance d'un traitement par antipsychotiques sera clinique à la recherche de complications (poids, IMC, galactorrhée…) et paraclinique :

Rare mais grave, le syndrome malin des neuroleptiques a été décrit avec la plupart des molécules et engage le pronostic vital. C'est une urgence diagnostique et thérapeutique :

• Cliniquement, il associe :
  • Sur un mode de début rapidement progressif ;
  • Une hyperthermie (40-41°) ;
  • Une rigidité extrapyramidale ;
  • Des sueurs profuses ;
  • Une tachycardie ;
  • Une hypotension artérielle ;
  • Des troubles de la vigilance ;
  • Des troubles cardio-respiratoires ;
  • De possibles convulsions ;

Chez un patient sous antipsychotique, une fièvre avec un syndrome confusionnel doit faire évoquer parmi les autres hypothèses diagnostiques une forme frustre de syndrome malin. Toute hyperthermie inexpliquée chez un patient traité doit faire suspendre immédiatement le traitement.

• Biologiquement il y a :
  • Une hyperleucocytose supérieure à 15000 blancs par litre avec neutrophilie orientant à tort vers une infection ;
  • Des perturbations variées du ionogramme (hypernatrémie, hyperkaliémie…) ;
  • Le taux de créatine phosphokinase (CPK), les LDH, les ALAT et les ASAT sont augmentés ;
• Le traitement repose sur :
  • Le transfert en urgence en réanimation ;
  • L'arrêt du médicament concerné ;
  • Le traitement non spécifique : réhydratation, lutte contre l'hyperthermie, correction des désordres électrolytiques ;
  • Le traitement spécifique : bromocriptine et amantadine (agoniste dopaminergique) pour atténuer le blocage dopaminergique, dantrolène pour avoir un effet myorelaxant ;
• La gravité de ce syndrome impose des mesures préventives :
  • Les neuroleptiques retards ne sont pas prescrits en première intention ;
  • Les neuroleptiques retards ne sont pas prescrits au patient ayant un antécédent de syndrome malin des neuroleptiques ;
  • La réintroduction d'un traitement neuroleptique après un syndrome malin reste controversée.

Les antidépresseurs sont des psychotropes appartenant au groupe des psychoanaleptiques de la classification de Delay et Deniker. Leur particularité première est d'agir sur le syndrome dépressif. Leur indication s'est élargie au traitement des troubles anxieux.

La classification des AD mélange classification chimique et classification de mécanisme d'action supposé :

• Les imipraminiques, tricycliques ou non ;
• Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ;
• Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ;
• Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), sélectifs ou non de la MAO-A ;
• Les « autres antidépresseurs » (de mécanisme pharmacologique différent) ;

• Les mécanismes d'action précis restent complexes et mal connus. Il existe de nombreuses hypothèses qui seraient hors programme (down régulation des récepteurs neuronaux, intervention de facteurs neurotrophiques…) ;
• L'effet le plus connu des antidépresseurs est une augmentation des concentrations intra synaptique des monoamines (noradrénaline, sérotonine ou dopamine) potentiellement toutes impliquées dans la dépression ;
• Les modalités d'action des antidépresseurs sur les systèmes monoaminergiques sont différentes selon les classes. Le tableau suivant présente de manière schématique ces différents modes d'action :

• A côté de ce mode d'action, les antidépresseurs ont, de manière variable, des effets collatéraux sur la neurotransmission:
  • Anti-histaminique provoquant la sédation et la prise de poids ;
  • Alpha-adrénolytique provoquant une sédation, des hypotensions, des effets secondaires sexuels (trouble de l'érection, de l'éjaculation) ;
  • Anticholinergique donnant des effets atropiniques.

Ainsi, les antidépresseurs tricycliques ont des effets cardiotropes stabilisateurs de membrane « quinidine like » et abaissent le seuil épileptogène. Ces effets seront à prendre en compte lors des intoxications.

• Administration per os (il n'y a pas d'intérêt pharmacologique à une autre voie).
• Bonne résorption digestive, prolongée pour les imipraminiques du fait de leur effet parasympatholytique.
• Biodisponibilité variable (30 à 100 % selon les molécules).

• Volume de distribution important.
• Fixation protéique élevée en général.
• Passage dans le lait et passage de la barrière placentaire.

• Demi-vie variable selon la molécule (courte pour les IMAO commercialisés en France, très courte pour l'agomélatine) ;
• Effet de premier passage :
• Important pour les imipraminiques.
• Moindre pour les ISRS.
• Catabolisme hépatique.
• Par les isoenzymes du cytochrome P 450 (2D6, 3A3/4, 2C19).
• Certains antidépresseurs (fluoxétine, paroxétine, fluvoxamine…) sont inhibiteurs enzymatiques.

• Elimination des métabolites par voie urinaire et biliaire.

Au-delà de la classification évoquée ci dessus, la classification clinique suivante est basée sur les différences dans l'activité thérapeutique, elle distingue :

• Les antidépresseurs « psychostimulants » ou psychotoniques tendant à lutter contre le ralentissement psychomoteur (mais pouvant augmenter l'anxiété) (ex : fluoxetine) ;
• Les antidépresseurs « intermédiaires » : leur spectre thérapeutique varie selon les sujets et selon les posologies (par ex : escitalopram, paroxétine) ;
• Les antidépresseurs « sédatifs » tendant à diminuer l'anxiété (par ex mirtazapine).

Les antidépresseurs peuvent aussi être classés en fonction de leur action pharmacologique sur les différents systèmes de neurotransmission monoaminergique en distinguant (hors IMAO) :

• La spécificité de l'antidépresseur pour une monoamine particulière ;
• Dans le cas de non spécificité, l'existence ou non d'une affinité préférentielle pour telle monoamine.

Comme pour les antispsychotiques, ces classifications empiriques ne sont pas soutenues par des données scientifiques valides. Entre autre, le lien entre action monoaminergique et effet observé est particulièrement discuté. Plus récemment, des méta-analyses classiques et des méta-analyses en réseau ont permis de comparer les antidépresseurs entre eux dans une logique d'Evidence-Based-Medicine.

2.1.2. Principaux antidépresseurs utilisés

2.1.3. Règles de prescription

• Au moment de l'initiation :
  • Le plus souvent, la prescription d'un antidépresseur ne répond pas à l'urgence : il est utile de préparer le malade à cette prescription en lui donnant un nouveau rendez-vous quelques jours plus tard ;
  • La molécule est choisie en fonction de son AMM dans le trouble concerné. La coexistence d'un trouble anxieux et d'un épisode dépressif fera éventuellement choisir un antidépresseur ayant une AMM dans ce trouble anxieux ;
  • La symptomatologie prédominante guide le choix : polarité sédative dans une dépression anxieuse par exemple (les antidépresseurs sédatifs seront donnés le soir) ;
  • La tolérance et la toxicité du traitement (profil défavorable des imipraminiques et des IMAO) est à prendre en compte, notamment chez les patients aux antécédents de passage à l'acte ;
  • La voie d'administration est orale et la voie IV n'a d'avantage que le nursing ;
  • La posologie efficace (AMM) peut être obtenue d'emblée (ISRS) ou de manière rapidement progressive (imipraminiques ou IMAO) en fonction de l'efficacité et de la tolérance du traitement ;
  • Dans le traitement du Trouble Obsessionnel Compulsif, la posologie utilisée est plus importants (souvent double dose) que dans le traitement de l'épisode dépressif ;
  • Avant une augmentation de posologie pour améliorer l'efficacité, il faut vérifier l'observance ;
  • La grande majorité des antidépresseurs peuvent être dosés, ce qui permet d'adapter la posologie. On réalise ce dosage en cas de réponse insuffisante, d'effets indésirables, d'intoxication et lorsque l'on veut vérifier l'observance du traitement ;
  • Chez le sujet âgé, la posologie initiale doit être la moitié de celle utilisée chez l'adulte et les doses progressivement augmentées ;
  • Les hypnotiques et anxiolytiques ne doivent pas forcément être prescrits pour la prévention du syndrome de levée d'inhibition. Ils peuvent cependant être intéressants en traitement symptomatique durant les premiers jours ;

En pratique, en ambulatoire, sauf cas particulier, il est recommandé en première intention de prescrire un ISRS, un IRSN ou éventuellement un antidépresseur appartenant à la classe des « autres antidépresseurs » en raison de leur meilleure tolérance et du risque moindre de complication en cas d'intoxication volontaire. La prescription d'un imipraminique ou d'un IMAO se fera en deuxième ou même troisième intention. La prescription de la tianeptine se fera sur ordonnance sécurisées avec une durée limitée à 28 jours, du fait d'un risque potentiel d'abus et de dépendance.

• Au moment du traitement d'entretien :
  • Le traitement et la posologie sont ceux qui ont permis la sortie de l'épisode dépressif ;
  • La monothérapie est privilégiée ;
• L'arrêt du traitement
  • Il se réalise 6 mois après la rémission d'un épisode dépressif caractérisé. En cas de trouble dépressif récurent et/ou de trouble anxieux, le traitement est indiqué au long cours ;
  • Les posologies seront diminuées progressivement pour éviter la survenue d'un syndrome d'arrêt. Il se manifeste généralement dans la semaine suivant l'arrêt et dure moins d'une semaine. Il associe une anxiété, une irritabilité, des troubles du sommeil comme des cauchemars, des sensations vertigineuses, des troubles neurosensoriels comme des troubles de l'équilibre, un syndrome pseudo grippal. Pour un traitement de moins d'un an l'arrêt se fera en quelques semaines et en quelques mois pour un traitement de plus d'un an ;
  • La fréquence des consultations sera augmentée, du fait du risque de réapparition des symptômes ;
  • Il est recommandé de revoir le patient à distance de la rémission complète.

2.2.1. Indications

• Troubles de l'humeur
  • Episode dépressif caractérisé : initiation et phase de consolidation (cf. Item 64) ;
  • Trouble dépressif récurent : phase de maintenance avec pour but la prévention des récidives (cf. Item 64) ;
• Troubles anxieux
  • Troubles anxieux (cf. Item 64) ;
• Autres indications :
  • Certains troubles du sommeil (insomnie, énurésie, narcolepsie (imipraminiques) (c. Item 108) ;
  • Algies neurologiques rebelles (imipraminiques et IRSN) ;
  • Céphalées rebelles et migraines (imipraminiques et IMAO).

2.2.2. Non indications

• Troubles de l'humeur :
  • Des symptômes isolés, en nombre insuffisant ou de durée des symptômes dépressifs inférieure à 15 jours pour remplir les critères de l'épisode dépressif caractérisé ne sont pas des arguments suffisants pour indiquer un traitement par antidépresseur ;
  • Les épisodes dépressifs caractérisés mais d'intensité légère ne doivent conduire à un traitement antidépresseur qu'en cas d'échec des stratégies non médicamenteuses ;
  • Episodes dépressifs caractérisés dans un trouble bipolaire : la prévention des nouveaux épisodes dépressifs doit être assurée en première intention par un thymorégulateur et jamais par un antidépresseur seul. L'utilisation d'antidépresseur est possible dans le cadre d'un épisode dépressif caractérisé d'intensité modérée à sévère, sous couverture d'un thymorégulateur ;
• Troubles anxieux :
  • Des symptômes isolés ou en nombre et en durée insuffisants pour remplir les critères diagnostiques ne sont pas des arguments suffisants pour indiquer un traitement par antidépresseur ;
  • Les phobies simples et l'agoraphobie isolée ne sont pas des indications au traitement antidépresseur en première intention ;
• Addiction à l'alcool : chez le sujet souffrant d'une dépendance à l'alcool et d'un épisode dépressif caractérisé, le sevrage doit être entrepris en première intention et permet dans une majorité de cas une amélioration de l'humeur dans un délai de 3 à 6 semaines. Si des symptômes dépressifs persistent et satisfont aux critères de l'épisode dépressif caractérisé, alors un traitement antidépresseur est indiqué.

2.2.3. Contre-indications et interactions médicamenteuses

• Le millepertuis, n'est pas un antidépresseur recommandé et induit de nombreuses interactions médicamenteuses pouvant altérer l'effet de certains antidépresseurs ;
• Le tabac et l'alcool diminuent les concentrations d'antidépresseurs ;
• L'association des IMAO à un autre traitement antidépresseur est à éviter en raison du risque de syndrome sérotoninergique : en pratique il convient lors du remplacement d'un antidépresseur IMAO non sélectif par une autre molécule, d'attendre quelques semaines avant de le remplacer par un autre traitement. C'est l'affaire du spécialiste.

Il est recommandé :

• A l'interrogatoire :
  • Evaluation de la symptomatologie dépressive et le risque suicidaire ;
  • Recherche des antécédents personnels ou familiaux de troubles dépressifs unipolaires et de troubles bipolaires ;
  • Recherche de traitements pris et d'interaction médicamenteuses ;
• A l'interrogatoire, à l'examen clinique, voire avec des examens paracliniques :
  • Recherche de contre-indications spécifiques de chaque classe d'antidépresseurs ;
  • Recherche et traitement des affections non psychiatrique (cardiologiques, urologiques, ophtalmologiques, neurologiques…) ;
  • Recherche de comorbidités psychiatriques et les conduites addictives.

En pratique, concernant le bilan préthérapeutique :

• ISRS et IRSNA : pas de bilan paraclinique ;
• Imipraminiques : ECG, bilan ophtalmologique, bilan rénal, bilan hépatique, EEG si antécédent d'épilepsie ;
• Agomélatine : bilan hépatique (réglementaire) ;
• L'usage des IMAO est à réserver au spécialiste.

• Dans les troubles dépressifs :
  • En phase aiguë, de manière générale, après 8 semaines de traitement bien conduit un tiers des patients ont une réponse complète au traitement, un tiers ont une réponse partielle ou insuffisante et un tiers ne répondent pas : les antidépresseurs permettent une régression des symptômes dépressifs. Le début de l'amélioration survient dans un délai variable selon les symptômes dépressifs :
  • En quelques jours de traitement pour l'anxiété et le sommeil ;
  • Après 1 à 2 semaines pour le ralentissement psychomoteur et les idées suicidaires ;
  • Après 2 à 4 semaines pour l'amélioration de l'humeur ;
  • En ambulatoire, les consultations seront rapprochées en début de traitement : à S1, S2, M1 puis mensuelles ou plus rapprochées si inefficacité, des contacts téléphoniques peuvent être utiles ;
  • En phase de consolidation le rythme des consultations sera à déterminer avec le patient ;
  • Dans la prévention des récidives, l'efficacité sera évaluée sur la base de l'existence de rechutes et de leur intensité par rapport à la période antérieure au traitement ;

Attention, le délai d'action des antidépresseurs est compris entre 2 et 4 semaines quelle que soit la classe choisie. Une amélioration dans les 2 premières semaines de traitement, est fréquemment prédictive d'une réponse favorable ultérieure. Le délai nécessaire à l'obtention d'une réponse thérapeutique complète est de 6 à 8 semaines. Ainsi, sauf si le patient s'aggrave, il est recommandé de ne pas interrompre un traitement antidépresseur en l'absence d'amélioration avant 4 semaines de traitement à posologie efficace. A l'inverse une réponse trop rapide peut faire évoquer une dépression bipolaire (avec un risque de virage maniaque de l'humeur).

• Dans les troubles anxieux :
  • Dans les TOC, les antidépresseurs sont plus efficaces sur les pensées obsédantes que sur les compulsions. Leur délai d'action est de l'ordre de 4 à 8 semaines et le temps de traitement nécessaire à l'obtention de la réponse thérapeutique maximale de l'ordre de 10 à 12 semaines : le traitement doit être continué au moins 3 mois avant de conclure à son inefficacité ;
  • Dans les troubles paniques, La réponse complète est attendue après 6 à 8 semaines de traitement ;
  • Dans le trouble anxiété sociale, le délai d'action est de 3 à 4 semaines et l'obtention de la réponse complète nécessite un traitement de 8 à 12 semaines : une réévaluation est recommandée S1 ou S2 semaines puis toutes les 4 semaines ;
  • Dans le trouble anxiété généralisée, les antidépresseurs ont une action préférentielle sur la symptomatologie psychique de l'anxiété et le délai d'action des antidépresseurs est de 1 à 3 semaines. La réponse complète est obtenue après plusieurs semaines de traitement.

• Les effets indésirables les plus fréquents et bénins (effets digestifs, tremblements…) sont, pour leur majorité, de survenue précoce en début de traitement ou après augmentation de la posologie, dose-dépendants et transitoires. Dans cette période les effets sur l'humeur ne se sont pas forcément fait ressentir et les patients veulent souvent arrêter le traitement. Ils doivent être informés de ce caractère normal et passager ;
• Les effets indésirables attendus doivent être recherchés et évalués de façon systématique à chaque consultation et plus particulièrement en début de traitement ;
• L'apparition d'une insomnie, d'une irritabilité, d'une anxiété, d'une hyperactivité et surtout d'idées suicidaires impose une surveillance et des consultations plus rapprochées ;
• Le poids doit être surveillé et en cas de prise de poids, des mesures adaptées doivent être mises en place.

1.1.1. Définition

Les anxiolytiques sont des psychotropes psycholeptiques qui appartiennent à des classes chimiques diverses et distinctes :

• Les benzodiazépines représentant la classe principale ;
• Les anxiolytiques non benzodiazépiniques :
  • Les carbamates ;
  • Les antihistaminiques ;
  • Les azapirones ;
  • Les βbloqueurs ;
  • Autres : etifoxine, captodiamine…

Attention, les antidépresseurs sont indiqués dans les troubles anxieux. De même, certains neuroleptiques à polarité sédative ont l'indication dans le traitement symptomatique de courte durée de l'anxiété de l'adulte en cas d'échec des thérapeutiques habituelles. Ils ne seront pas à nouveau détaillés ici.

1.1.2. L'acide γ-aminobutyrique (GABA)

• Le GABA étant un neurotransmetteur inhibiteur, il est présent dans près de 40 % des synapses cérébrales et sa répartition est ubiquitaire.
• Il existe :
  • Deux familles de récepteurs canaux, perméables aux anions (chlorure et hydrogénocarbonate principalement) : GABAA et GABA_C ;
  • Une famille de récepteurs métabotropes nommée GABAB.
• Le complexe moléculaire du récepteur GABA_A se compose de plusieurs sous-unités et possède des sites de fixation pour le GABA mais aussi pour d'autres ligands qui viennent moduler son action :
  • Des agonistes venant faciliter la transmission GABAergique ayant un pouvoir anxiolytique (benzodiazépines, barbituriques, alcool, anesthésiques…) ;
  • Des antagonistes pouvant par exemple bloquer l'effet des benzodiazépines (flumazénil) ;
  • Des agonistes inverses ayant un pouvoir anxiogène.

1.1.3. Les monoamines

• La sérotonine joue un rôle dans la modulation de l'appétit, du sommeil, de l'humeur, de la libido et des fonctions cognitives, fonctions qui sont perturbées dans les situations d'anxiété : dans l'anxiété, le système sérotoninergique serait hyperactif ou hypersensible ;
• Le système noradrénergique semble aussi être impliqué dans l'anxiété :
  • Expérimentalement, l'activation des neurones noradrénergiques du locus coeruleus produit des états anxieux chez l'animal ;
  • Chez l'homme, les symptômes anxieux comme la tachycardie, les sueurs et les tremblements pourraient avoir une origine noradrénergique.
• Le système histaminergique est impliqué dans l'éveil. L'histamine a un effet stimulant de la veille.

1.2.1. Les benzodiazépines

• Elles se lient au récepteur aux benzodiazépines couplé au complexe GABA_A et facilitent la transmission GABAergique diminuant alors l'hyperexcitabilité neuronale associée à l'anxiété ;
• Cette propriété leur confère des effets :
  • Anxiolytiques ;
  • Sédatives ;
  • Anticonvulsivantes ;
  • Myorelaxantes ;
  • Amnésiantes ;
  • Orexigènes.

1.2.2. Les anxiolytiques non benzodiazépiniques

Des études sur l'animal permettent de situer l'action de la captodiamine au niveau du système limbique, dont le rôle essentiel est la régulation du comportement et de l'émotion.

1.3.1. Les benzodiazépines

• Absorption
  • Administration per os ;
  • Bonne résorption digestive (quasiment totale) ;
  • Bonne biodisponibilité ;
  • Vitesse de résorption variable selon la galénique (gouttes > comprimés), selon la voie utilisée (IV>per os) ;
  • Voie intraveineuse peu utilisée en psychiatrie : nécessite une surveillance rapprochée (respiratoire) ;
  • Voie IM : action pas plus rapide, moins bonne biodisponibilité, irrégulière. A réserver aux cas où le patient n'est pas observant, où dans certaines situations où un effet placebo est souhaité en plus de l'effet propre du traitement ;
  • Voie intra rectale utilisée dans les convulsions chez l'enfant ;
• Distribution :
  • Lipophiles, rapidement distribuées au niveau du cerveau ;
  • Passage dans le lait et passage de la barrière placentaire ;
  • Fixation protéique variant de 70% à 99% selon la lipophilie ;
• Métabolisme :
  • Catabolisme hépatique ;
  • Faiblement inducteurs enzymatiques ;
  • Nombreux métabolites intermédiaires actifs. L'oxazépam est un métabolite final de nombreuses benzodiazépines et a un intérêt chez l'insuffisant hépatique ;
  • Les demi-vies sont variables et la distinction entre demi-vie courte, intermédiaire ou longue est d'intérêt limité devant le nombre de métabolites actifs intermédiaires ;
• Elimination essentiellement urinaire.

1.3.2. Les anxiolytiques non benzodiazépiniques

• Généralement administrés per os ;
• Le plus souvent, leur catabolisme est hépatique et leur élimination urinaire ;
• Les carbamates sont inducteurs enzymatiques.

2.2.1. Indications

• Traitement symptomatique de l'anxiété :
  • Dans les troubles anxieux (cf. Item 64) : traitement ponctuel de la crise d'angoisse aiguë, βbloqueurs pour certaines situations d'anxiété sociale ;
  • Dans les troubles de l'humeur (cf. Items 62 et 64) : traitement adjuvant possible en début de traitement ;
• Traitement préventif du sevrage alcoolique (cf. Item 74) (benzodiazépines) :
  • Traitement des manifestations anxieuses ;
  • Prévention du syndrome de sevrage sévère (Delirium Tremens) et des crises d'épilepsie ;
• Traitement préventif du sevrage aux barbituriques (cf. Item 75) (benzodiazépine) :
  • Remplacement du barbiturique par une benzodiazépine ;
• Traitement symptomatique du sevrage aux opiacés (cf. Item 76) :
  • Les benzodiazépines sont à utiliser avec prudence en raison du risque de dépendance ;
  • On préfèrera utiliser des antipsychotiques à polarité sédative (loxapine ou cyamémazine) ;
• Traitement anxiolytique et sédatif des états psychotiques (cf. Items 61 et 346) :
  • En association avec un antipsychotique à polarité antiproductive, afin de potentialiser ce dernier ;
• Traitement hypnotique des insomnies associées à de l'anxiété :
  • Classiquement, on différencie les insomnies de début de nuit nécessitant le choix d'une benzodiazépine de demi-vie courte et les insomnies de fin de nuit nécessitant demi-vie longue ;
• Traitement anticonvulsivant (benzodiazépines) :
  • Traitement préventif de la récidive : crises convulsives hyperthermiques par exemple ;
  • Traitement curatif des états de mal épileptiques ;
• Traitement myorelaxant (benzodiazépines) :
  • En anesthésiologie ;
  • En rhumatologie.

2.2.2. Contre-indications

Myasthénie Consommation associée d'alcool |

2.2.3. Principales interactions médicamenteuses

• Il n'y a pas d'associations formellement contre-indiquées avec les benzodiazépines, mais certaines interactions sont à prendre en compte :
  • Pharmacocinétiques : absorption diminuée par les pansements gastriques. La cimétidine, le disulfirame ralentissent le catabolisme des benzodiazépines…
  • Pharmacodynamiques : potentialisation des effets sédatifs par tout autre dépresseur du SNC comme les antipsychotiques à polarité sédative, l'alcool, les opiacés… Action antagonisée par certains psychostimulants, par la caféine…
• L'association de la buspirone aux antidépresseurs (IMAO, ISRS…) peut provoquer un syndrome sérotoninergique ;
• Les antihistaminiques ayant quelques propriétés collatérales anticholinergiques, il faut éviter les associations avec d'autres anticholinergiques. Comme pour les benzodiazépines, leurs effets sédatifs se potentialisent avec les autres dépresseurs du SNC ;
• Pour les carbamates, les interactions sont à peu près les mêmes qu'avec les benzodiazépines. Cependant ils sont nettement plus inducteurs enzymatiques que les benzodiazépines ;
• Pour les βbloqueurs, les interactions sont nombreuses (Cf. cours de cardiologie) ;
• L'etifoxine ne doit pas être associée aux dépresseurs du SNC ;
• La captodiamine ne doit pas être associée à l'alcool.

2.3.1. Bilan préthérapeutique

• A l'interrogatoire :
  • Evaluation de la symptomatologie anxieuse et du risque suicidaire ;
  • Recherche des antécédents personnels ou familiaux pour éliminer une contre-indication ;
  • Recherche de traitements pris et d'interaction médicamenteuses ;
  • Recherche de comorbidités psychiatriques et les conduites addictives ;
• A l'interrogatoire, à l'examen clinique, voire avec des examens paracliniques :
  • Recherche de contre-indications spécifiques de chaque classe ;
  • Recherche et traitement des affections non psychiatriques (cardiologiques, urologiques, ophtalmologiques, neurologiques, respiratoires…).

2.3.2. Règles de prescription

La prescription des hypnotiques et des anxiolytiques doit reposer sur une analyse soigneuse de la situation clinique, en recherchant à séparer ce qui relève des difficultés transitoires et des réactions à une pathologie non psychiatrique, et du trouble psychiatrique confirmée. Elle doit être régulièrement réévaluée et tenir compte des indications de l'AMM, de la fiche de transparence et de l'arrêté du 7 octobre 1991. Elle ne doit pas être arrêtée brutalement après un traitement datant de plusieurs semaines. Dans le cadre de cette prescription :

• Il n'y a pas lieu dans le traitement de l'anxiété, d'associer deux anxiolytiques (benzodiazépines ou autres) ;
• Il n'y a pas lieu d'associer deux hypnotiques ;
• Il n'y a pas lieu de prescrire des anxiolytiques et/ou des hypnotiques sans tenir compte des durées de prescription maximales réglementaires (incluant la période de sevrage et avec réévaluation régulière) :
  1. 4 à 12 semaines pour les anxiolytiques ;
  2. 2 à 4 semaines pour les hypnotiques (2 semaines pour le Triazolam) ;
• Il n'y a pas lieu d'initier une prescription d'anxiolytique ou d'hypnotique, sans respecter les posologies officielles recommandées, et sans débuter par la posologie la plus faible ;
• Il n'y a pas lieu de reconduire systématiquement et sans réévaluation, une prescription d'anxiolytique ou d'hypnotique.

Concernant les benzodiazépines :

• Au moment de l'initiation du traitement :
  • Le choix est fonction de l'indication, de l'effet recherché des caractéristiques pharmacocinétiques du médicament, des antécédents du patient et de l'efficacité des benzodiazépines prises antérieurement ;
  • En termes de posologies, le traitement sera prescrit à la dose la minimale efficace ;
  • Idéalement le traitement anxiolytique est un traitement d'appoint, ponctuel ;
  • Le traitement et son caractère transitoire sont expliqués au patient ;
  • Des posologies plus faibles seront utilisées chez le sujet âgé ;
• Au moment du traitement d'entretien :
  • La durée est limitée;
  • Devant tout renouvellement d'ordonnance il faut s'interroger sur la pertinence de ce traitement ;
  • Il faut proposer une stratégie d'arrêt si la demande n'est plus valide ;
• Au moment de l'arrêt du traitement (notamment chez le sujet âgé)
  • Evaluer les motivations du patient, son attachement au traitement ;
  • L'arrêt doit toujours être progressif, sur une durée de quelques semaines à plusieurs mois ;
  • La prise en charge sera spécialisée devant :
    • Des troubles psychiatriques sévères associés ;
    • Une dépendance à d'autres produits ;
    • Une association à d'autres psychotropes ;
    • Une insomnie rebelle ;
  • L'objectif de la démarche est l'arrêt de la consommation de BZD. Mais l'obtention d'une diminution de posologie est un résultat favorable ;
  • Il n'y a pas d'argument pour proposer un traitement médicamenteux substitutif lors de l'arrêt des BZD chez le patient âgé ;
  • Des mesures d'accompagnement non médicamenteuses doivent être mises en place aussi longtemps que nécessaire.

• Surveillance de la régression des symptômes cibles.

• Ces différents effets secondaires doivent être recherchés lors du traitement, la surveillance sera clinique à la recherche d'un retentissement sur une affection non psychiatrique déjà présente ;
• Pour tous, réactions allergiques possibles.

Les hypnotiques sont des psychotropes psycholeptiques ayant la possibilité d'induire le sommeil (ou du moins un état proche du sommeil physiologique). Ces molécules sont proches des anxiolytiques, avec propriétés cliniques sédatives plus marquées. La classe des hypnotiques se constitue de différentes classes chimiques :

• Les benzodiazépines ;
• Les hypnotiques non benzodiazépiniques :
  • Les apparentés benzodiazépiniques ne sont agonistes que d'un sous type du récepteur aux benzodiazépines ;
  • Les antihistaminiques ;
  • Les antipsychotiques à polarité sédative ;
  • Les barbituriques qui ne doivent plus être utilisés devant des problèmes de tolérance et d'interactions médicamenteuses.

Pour comprendre le fonctionnement de chacune de ces classes, il faut se référer au chapitre correspondant. C'est l'activité clinique et la polarité sédative d'une molécule donnée qui va permettre de différencier, par exemple, une benzodiazépine hypnotique d'une benzodiazépine anxiolytique.

• Les hypnotiques sont indiqués dans les troubles du sommeil suivants :
  • Insomnies transitoires ;
  • Insomnies réactionnelles ;
• Le zolpidem et le zopiclone sont contre-indiqués durant la grossesse et l'allaitement, chez l'enfant de moins de 15 ans, dans l'insuffisance respiratoire sévère, dans l'insuffisance hépatique et rénale, dans la myasthénie, en cas d'intolérance génétique au galactose et en cas d'hypersensibilité. L'association de ces médicaments avec des dépresseurs du SNC est déconseillée ;
• Pour les autres traitements, les contre-indications et les interactions médicamenteuses sont celles vues pour chaque classe ;
• Il est contre-indiqué d'introduire un hypnotique potentiellement dépresseur respiratoire chez un patient souffrant d'insomnie avec un syndrome d'apnées du sommeil (cf. Item 108).

• A l'interrogatoire :
  • Evaluation du trouble du sommeil (cf. Item 108) ;
  • Recherche des antécédents personnels ou familiaux pour éliminer une contre-indication ;
  • Recherche de traitements pris et d'interactions médicamenteuses possibles ;
  • Recherche de comorbidités psychiatriques et les conduites addictives ;
• A l'interrogatoire, à l'examen clinique, voire avec des examens paracliniques :
  • Recherche de contre-indications spécifiques de chaque classe ;
  • Recherche et traitement des affections non psychiatriques (cardiologiques, urologiques, ophtalmologiques, neurologiques, respiratoires…) ;
• La prescription :
  • Respectera les règles de prescription décrites pour les anxiolytiques ;
  • Se fera à dose minimale efficace ;
  • La durée sera limitée pour éviter le risque de dépendance (quelques jours pour les insomnies réactionnelles, quelques semaines pour les insomnies transitoires) ;
  • Le traitement ne doit pas être arrêté brutalement ;
  • Les posologies seront à adapter chez les sujets âgés (posologies moindres) ;
  • Un traitement à demi-vie courte sera choisi pour une insomnie d'endormissement (ainsi que chez le sujet âgé) et un traitement à demi-vie plus longue pour les insomnies de seconde partie de nuit ;
  • Le patient doit être informé du risque de potentialisation par la consommation d'alcool et du risque de somnolence (conduite automobile).

• Surveillance de la régression des troubles du sommeil.

• Le zopiclone et le zolpidem ont possiblement pour effets indésirables : un goût amer dans la bouche le matin (zopiclone, assez fréquent), une amnésie antérograde, une somnolence diurne résiduelle (zopiclone essentiellement), des troubles digestifs banals, des hallucinations hypnagogiques (zolpidem), des sensations vertigineuses, des cauchemars, une agitation nocturne, un syndrome confusionnel… Ils peuvent tous les deux, comme les benzodiazépines entraîner une tolérance et une dépendance ainsi qu'une anxiété rebond au moment de l'arrêt.
• Pour les autres traitements, se référer aux chapitres correspondants.

Les thymorégulateurs sont des psychotropes psychoisoleptiques dont l'action clinique principale est la diminution de la fréquence, de la durée et de l'intensité des épisodes thymiques (maniaque ou dépressif). Ils représentent une classe pharmacologique assez restreinte qui comprend :

• Les sels de lithium ;
• Les thymorégulateurs anticonvulsivants.

Attention, plusieurs antipsychotiques atypiques (aripiprazole, olanzapine, risperidone quietiapine et asenapine) ont une indication plus ou moins large dans les troubles de l'humeur (cf. Item 62) :

• Accès maniaque uniquement (risperidone, asenapine) ;
• Traitement curatif de l'épisode maniaque modéré à sévère et préventif des rechutes maniaques, chez les patients y ayant répondu au préalable (aripiprazole) ;
• Traitement curatif de l'épisode maniaque modéré à sévère et préventif des rechutes du trouble bipolaire, chez les patients y ayant répondu au préalable (olanzapine) ;
• Traitement curatif de l'épisode maniaque modéré à sévère, de la dépression bipolaire et préventif des rechutes du trouble bipolaire, chez les patients y ayant répondu au préalable (quétiapine).

A ce titre, ils peuvent être considérés comme des thymorégulateurs. A part pour le tableau présentant les indications, ils sont décrits au chapitre leur étant dédié.

Différentes actions encore mal connues contribuent à l'effet thérapeutique :

• Des modifications de l'équilibre hydroélectrique et de l'équilibre membranaire avec effet stabilisateur de membrane (notamment avec le lithium) ;
• Des modifications des activités enzymatiques ;
• Des modifications du signal intracellulaire via un effet sur les seconds messagers avec pour effet une moindre réponse cellulaires aux neurotransmetteurs couplés à ces systèmes de seconds messagers ;
• Des modifications directes sur certains neuromédiateurs. Les systèmes sérotoninergique, noradrénergique et GABAergique sont, entre autres, modifiés par l'action des thymorégulateurs…
• Des modifications métaboliques (le lithium induit des perturbations du métabolisme du glucose).

2.2.1. Indications

• Troubles bipolaires, indication la plus classique :
  • Traitement curatif de l'épisode maniaque ou dépressif caractérisé ;
  • Traitement préventif de la rechute ;

NB : La clozapine peut être employé dans des cas très spécifiques.

• Trouble schizo-affectif : traitement préventif des rechutes ;
• Indications moins classiques :
  • Traitement potentialisateur de l'antidépresseur dans un épisode thymique résistant (lithium) ;
  • Manifestations d'impulsivité ayant des conséquences fonctionnelles.

2.2.2. Contre-indications et interactions médicamenteuses

2.3.1. Bilan préthérapeutique

2.3.2. Règles de prescription

• Le choix se fera en fonction :
  • Du terrain : existence de contre-indications, d'une grossesse, traitements interagissant…
  • De l'observance du patient et de sa capacité à comprendre l'intérêt du traitement, sa prise quotidienne (on ne choisit pas le lithium si le patient n'est pas observant) ;
  • De la forme clinique du trouble dont souffre le patient : le lithium, traitement de référence, est généralement préféré en première intention, dans le trouble bipolaire, sauf dans certains cas : cycles rapides, épisodes mixtes, dysphoriques ;
• Au moment de l'initiation :
  • Les traitements seront adaptés en augmentant progressivement les doses ;
  • Sous contrôle de la lithiémie pour les sels de lithium (12 heures après la dernière prise, tous les 4 jours, jusqu'à obtention d'une lithiémie efficace stable). Puis tous les quinze jours pendant deux mois puis tous les 3 mois pendant un an puis tous les 6 mois ;
  • Sous contrôle de la NFS plaquettes, du bilan hépatique une fois par semaine le premier mois pour la carbamazépine ;
  • Sous contrôle du bilan hépatique régulier pendant les six premiers mois du traitement par valpromide et valproate ;
  • Education pour la santé du patient ;
  • Contraception efficace chez les femmes en âge de procréer ;
• Au moment du traitement d'entretien ;
  • Surveillance adaptée au traitement choisi.

Chez un patient bipolaire, l'efficacité sur le nombre d'épisodes thymiques et leur intensité peut être visualisée, dans l'idéal sur un diagramme de l'humeur (mais rarement fait en pratique).

Les psychostimulants utilisés en thérapeutique sont des psychotropes psychoanaleptiques qui comprennent :

• Les amphétamines et les dérivés amphétaminiques comme le méthylphénidate.
• L'adrafinil.
• Le modafinil, le métabolite actif de l'adrafinil.
• Les bases xanthiques (caféine, théobromine, théophylline).

Le méthylphénidate et le modafinil sont les deux substances de cette classe à connaître pour l'iECN.

Les psychostimulants partagent les propriétés suivantes :

• Stimulation de la vigilance.
• Accélération des processus d'idéation.
• Augmentation de l'intensité des perceptions sensorielles.
• Sans action spécifique sur l'humeur déprimée comme pour les antidépresseurs qui sont aussi psychoanaleptiques.